Trong phần 3 của series game nhập vai Mass Effect, đối thủ của chỉ huy Shepard không chỉ là phe Reaper mà còn có cả tổ chức đã hồi sinh rồi đỡ đầu anh ta trong phần 2 - Cerberus. Nguyên do khiến tổ chức hoạt động vì sự tồn vong của loài người đột ngột quay lưng trung lùng Shepard vẫn chưa được hé lộ. Nhà sản xuất cho biết đâu là một trong những uẩn khúc chính mà người chơi sẽ phải tự khám phá.

Trong khi đó, kẻ thù chính của cả giải ngân hà - Reaper - vẫn còn là điều bí ẩn lớn. Mối họa do chủng tộc xa xưa này đang gây ra là một điều hết sức hiển nhiên. Tuy nhiên, chưa ai biết được rằng họ sẽ phải làm thế nào để tiêu diệt được 1 con Reaper. Ở cuối phần một, cả một hạm đội đã phải hy sinh chỉ vì đối đầu với một Reaper. 

Giờ đây, khi hàng trăm cỗ máy kinh hoàng của chủng tộc này lại đang cày nát Trái Đất và nhiều hành tinh trong giải ngân hà, chúng ta sẽ còn phải hy sinh thêm những gì. Câu trả lời cho vấn đề này sẽ có trong cốt truyện của Mass Effect 3. Tuy nhiên, nhà sản xuất đã hé lộ về một phân cảnh khi nhóm của Shepard đang bị một con Reaper truy đuổi và phải chạy trốn trên một con tàu Krogan.

Tàu của Shepard không may bị rơi do một tàu Turian khác đâm phải. Đúng lúc này, từ dưới sa mạc, một con Thresher Maw khổng lồ lao tới và bám chặt lấy Reaper. Cuộc vật lộn của hai con quái vật với kích cỡ như cả một tòa nhà cao tầng này là một trong những yếu tố sẽ thể hiện tầm vóc của cuộc chiến mà chỉ huy Shepard đang phải đối mặt trong giải ngân hà.

Khi phần thắng đang nghiêng về phía con Thresher Maw, dưới mặt đất bỗng xuất hiện hàng loạt tia laser khi nó chùn bước. Nếu không muốn bỏ mạng dưới sự tàn phá của Reaper, Shepard sẽ phải nhanh chóng tìm đến vị trí của những kẻ ngáng đường kia và tiêu diệt chúng trước khi quá muộn.

Cuộc đụng độ với phe Reaper của người chơi sẽ không chỉ bao gồm các con quái vật cỡ lớn như vậy, các game thủ sẽ còn phải đối đầu với những kẻ tôi tớ của Reaper: Husk - những sinh vật bị tại cơ cấu bằng công nghệ của Reaper. Giờ đây, một sự thật kinh hoàng đã được hé lộ rằng không chỉ loài người mà bất cứ sinh vật nào trong vũ trụ cũng có thể bị chuyển hóa thành các Husk. Chúng sẽ làm tăng đáng kể lực lượng bộ binh của Reaper trong cuộc chiến này.

Trong số những vấn đề xoay quanh Mass Effect 3, câu hỏi về những thành viên trong nhóm của Shepard lần này đang được đặc biệt quan tâm. Thực sự, đây là một bài toán khó của đội ngũ phát triển. Sau hai phần của game, số lượng nhân vật chính bên cạnh Shepard đang đạt tới một con số đáng kể. Nếu đưa họ trở lại để chiều lòng các fan thì sẽ không có chỗ cho sự xuất hiện của những nhân vật mới.

Chính vì thế, nhà sản xuất quyết định sẽ đưa tất cả trở lại, tuy nhiên, theo một cách khác với người chơi tưởng tượng. Những chiến hữu cũ của Shepard cũng đều có nơi có chốn của riêng mình và khi cuộc chiến trong giải ngân hàng đang leo thang, họ cũng chẳng hề có thời gian được nghỉ ngơi.

Một số đang tham gia vào những tổ chức quân sự lớn để chiến đấu với Reaper, một số khác lại đang tham gia vào những nhiệm vụ cá nhân. Đôi khi, họ sẽ tham gia vào nhóm của bạn với tư cách thành viên tạm thời hoặc thậm chí là chỉ trong một nhiệm vụ nhất định. Một số khác sẽ xuất hiện với tư cách thành viên thường trực trong thủy thủ đoàn của tàu Normandy.

Việc chọn lựa nhóm của người chơi sẽ có ảnh hưởng rất lớn tới vận mệnh của thiên hà. Các cái kết khác nhau cũng sẽ được tạo nên từ những quyết định về con người của Shepard. Đây thậm chí còn là một bài toán khó bởi khi tham gia chiến đấu với một chủng tộc nhất định thì người chơi phải chấp nhận sự thật rằng họ đang trở thành kẻ thù của một chủng tộc khác.